2023年，包括全球首款CRISPR基因编辑疗法Casgevy在内的四款基因治疗方案相继获批上市，标志着基因编辑疗法进入商业化元年。当前，基因治疗适应症正逐步向难靶向病、常见病、慢性病变迁，带来新的投资机遇，同时面临规模化生产难题和安全性风险挑战。近期国新基金邀请苏州星明优健生物技术有限公司高级总监、副总裁谭畅围绕“基因治疗发展趋势及投资机遇”进行专题分享。本文在梳理分享专家观点的基础上，参考大量研究报告对基因治疗发展趋势进行深入分析和研究。

一、基因治疗特点及优势

基因治疗是一种通过修改患者基因来治疗和预防疾病的医学技术。按其作用机制，主要分为基因增补和基因编辑两类。其中，基因增补技术利用载体将正常基因导入靶细胞，以弥补自身基因缺陷导致的功能缺失，或导入抑制致病基因的核酸序列（如siRNA、shRNA等），以降低致病基因的转录或翻译水平。基因编辑技术则主要利用核酸内切酶对目标基因修正、敲除或导入。按其给药方式，又可分为离体基因治疗和在体基因治疗。其中，离体（体外）基因治疗是指从患者体内分离细胞，使用递送载体在体外对目标细胞进行基因工程改造，随后再回输到患者体内。在体（体内）基因治疗是将载体直接注射给患者治疗疾病。

基因治疗从根源治疗疾病，单次治疗可带来长期疗效。大多数疾病表现为蛋白质层面异常，传统化药和大分子抗体药物通过调节蛋白质功能来治疗疾病，但基因治疗往往直接靶向DNA，通过对DNA的调控来改变蛋白质性状，进而调节蛋白质功能，实现治疗疾病的效果。基因治疗对于致病基因清晰而蛋白质水平难以成为药物靶点的难治性疾病具有独特优势，为化疗或免疫疗法无效和复发的患者提供了新选择。

二、基因治疗发展现状

（一）技术路线

1.基因编辑

基因编辑是精准修改生物体DNA序列的生物技术，具体通过在目标序列中引入DNA双链断裂（DSB）来实现。核酸内切酶的设计为核心技术环节，选择具体技术路线时，需综合考虑其靶向活性、脱靶效应、编辑效率等。

核酸内切酶的技术路线主要包括锌指核酸酶（ZFN）、转录活化因子样受体核酸酶（TALEN）和成簇的规律间隔短回文序列重复及其相关蛋白（CRISPR/Cas）等系统。前两种技术采用蛋白质-DNA的识别模式，导致切割位点有较高特异性，无法随心所欲选择切割位点。CRISPR/Cas则采用RNA-DNA的识别模式，切割位点选择上更加广泛。此外，ZFN还存在构建难度大和易于脱靶的问题，TALEN虽很大程度上避免了脱靶，但操作过程相当繁琐。CRISPR/Cas技术则具有操作简便、周期短、成本低、调控方式多样化的优点。因此，CRISPR/Cas系统应用最广泛、最灵活。除了常见的遗传疾病领域，CRISPR/Cas在其他疾病领域也有丰富的在研临床试验。CRISPR/Cas可编辑线粒体DNA、胚胎和RNA，在表观遗传标记和基因阻截中也有广泛灵活应用。

值得关注的是，目前基因编辑技术存在脱靶效应和非特异性切割两大安全性风险，可能引发细胞毒性、免疫原性和致癌等严重后果。此外，现阶段小片段基因编辑技术较为成熟，但对整个基因组或染色体大区域的精准编辑仍然是较大挑战。

2.载体

载体是帮助治疗基因穿透细胞膜的器件，具有保护基因免于降解、协助靶向递送、调控表达水平等功能。载体可分为非病毒载体及病毒载体。非病毒载体主要包括以质粒为主的裸DNA和脂质体、阳离子聚合物、纳米材料等。其中，尽管裸DNA和脂质体成本较低，但是递送效率低、表达效率低、持续时间短，主要应用于疫苗。病毒载体是指假病毒或者病毒样颗粒（VLP），此类载体本身不具有感染性，递送效率高，能实现长效基因表达，但是成本高，部分载体可能引发免疫反应。目前广泛使用的病毒载体包括慢病毒、腺相关病毒（AAV）、逆转录病毒和腺病毒。

（1）离体基因治疗

离体基因治疗主要使用慢病毒载体。慢病毒能将基因整合到宿主细胞的基因组中，实现稳定长期的基因表达，适用于需持久治疗的疾病。此外，慢病毒载体用于在体基因治疗时可能因基因插入错位而引发肿瘤等问题，因而主要用于离体基因治疗场景。

慢病毒载体表面具有包膜结构，较为脆弱，制备过程复杂，具有较高壁垒。慢病毒载体细胞治疗技术的关键点在于靶点选择、抗体或TCR序列、慢病毒工艺和细胞工艺等。以诺华的Kymriah为例，尽管作为第一款获批上市的CAR-T产品，具有先发优势，但是由于慢病毒制备工艺较差，制备时间长、成功率低，销售额反而不及在其后上市的Kite产品Yescarta。

（2）在体基因治疗

在体基因治疗主要使用腺相关病毒（AAV）载体。AAV是一类小型的、依赖于腺病毒的辅助病毒载体，具有低免疫原性，不引发疾病且不与宿主基因组整合，有较高的安全性。AAV载体也能够实现较长时间的外源基因表达，可用于长期治疗。但AAV的直径约20~30nm，体积较小，基因装载容量有限，无法携带较大基因序列，此外，部分人群体内存在AAV抗体，会显著影响其在这类患者中的递送效果。

腺相关病毒基因治疗技术的关键点在于靶点选择、基因设计（启动子、表达元件等）、病毒类型（衣壳/血清型）和AAV工艺。其中，启动子、表达元件等序列将影响基因后期表达的有效性，AAV病毒衣壳的选择会显著影响治疗方案的安全性和成本经济性，AAV的生产制作主要涉及工艺know-how，前述各环节可以通过专利保护或工艺研发形成壁垒。

病毒载体生产是基因治疗药物制造的核心工艺，通常分为质粒培养、细胞发酵、转染、分离纯化和产品灌装等阶段。目前应用最广泛的载体生产系统是HEK293，具有起始材料准备时间短，可预测的衣壳组成和与人接近的糖基化后修饰等优点。病毒载体生产工艺复杂，不仅需要关注发酵过程中血清的选择、潜在外来病毒感染风险、不同批次血清稳定性和放大难度等，还要关注产品纯化过程中密度梯度离心法及其替代工艺研发进展等。

（二）市场规模

近几年，随着基因治疗药物陆续上市和治疗需求快速提升，基因治疗市场呈现高速增长。根据Frost & Sullivan数据与预测，2020年全球基因治疗市场规模达20.8亿美元，2016~2020年CAGR为153.3%，预计到2025年全球基因治疗市场规模将达到305.4亿美元，2020~2025年CAGR高达71.2%。

根据Frost & Sullivan数据与预测，2020年中国基因治疗市场规模为2380万元，2016~2020年CAGR仅为12.2%。但随着国内基因治疗临床试验大量开展、基因治疗产品陆续获批上市及对相关产业的政策支持，预计中国基因治疗市场规模将迅速扩大，到2025年将达到178.9亿元，2020~2025年CAGR达276.0%。

（三）研发管线及上市情况

基因治疗的研发管线经历爆发增长后进入平稳阶段。据ASCGT数据，2022年全球基因治疗临床前至临床III期研发管线总数约2024项，2018~2022年CAGR达27%，呈快速增长趋势。2023年全球基因治疗研发热度有所下降，截至2023年第三季度初，全球基因治疗临床前至临床III期研发管线为2095项，同比年增长率仅为7%。

从上市药物数量来看，目前全球已有52款基因治疗药物获批上市（未统计DNA或mRNA疫苗），包括16款离体基因疗法、17款在体基因疗法、18款小核酸药物、1款基因编辑。中国基因治疗由于起步晚，上市药物数量少，目前只有6款上市药物，包括4款离体基因疗法，2款小核酸药物。

从适应症分布情况来看，根据ASCGT数据，从全球基因治疗在研药物适应症分布来看，肿瘤和罕见病是首要领域，占比均达到约40%。值得关注的是，中国基因治疗在研药物适应症高度集中在肿瘤领域，占比高达75%。

三、基因治疗发展趋势

（一）由易靶向单基因适应症向难靶向适应症扩展

早期阶段基因治疗主要关注致病机制清晰、由单个基因引起、易于靶向的遗传性疾病，如脊髓性肌萎缩症（获批药物包括反义寡核苷酸药物Spinraza和基于AAV的治疗药物Zolgensma）、乙型血友病（获批药物包括基于AAV的治疗药物Hemgenix）和镰状细胞病。随着技术发展，基因治疗开始应用于发病位点较难靶向的罕见疾病，如高胆固醇血症和杜氏肌营养不良症等病种。

（二）由罕见病、难治病适应症向常见病、慢性病适应症扩展

基因治疗已上市管线主要集中在遗传性罕见病和难治性肿瘤两个领域，由于患者数量较少，整体市场空间较小，相应地，基因治疗药物的商业价值也较低。具体来看，上市管线覆盖的脊髓性肌萎缩症、乙型血友病和镰状细胞病在美国、德国、英国、日本等7个发达国家市场中的患者人数仅100万，每种药物市场规模仅有几千万至几亿美元。

目前，常见病、慢性病适应症研发管线在不断增加。以AAV相关临床试验为例，据ClinicalTrials数据，临床阶段AAV相关管线达328项，其中常见病、慢性病61项，涉及中枢神经、心血管、眼科、骨关节、抗感染、自身免疫等疾病领域，包括帕金森病、阿尔茨海默病、湿性年龄相关性黄斑变性、艾滋病、关节炎等常见病、慢性病适应症。

四、中国基因治疗产业面临的机遇与挑战

（一）发展机遇

1.基因治疗有望满足部分银发医疗需求

2022年中国65岁及以上人口占比13.7%，根据联合国人口署预测，2023年占比将达到14.3%，进入中度老龄化阶段，到2034年占比将提升至21.6%，进入重度老龄化社会。老龄化将带来医疗支出的大幅提升及疾病谱的变迁，如肿瘤、阿尔茨海默、康复及感染类疾病等一系列与老龄化相关的疾病治疗需求将上升。目前基因治疗管线研发呈现向前述常见病、慢性病领域扩展的趋势，未来有望凭借长效性、根治性的优势提高渗透率，满足部分银发医疗需求。

2.基因治疗的长效性有望创造更广阔的商业化前景

国外基因治疗药物价格高昂，很多患者无法承担。中国企业一贯具有较高的量产制造水平和较好的成本控制能力，也使得国内基因治疗药物的价格相对较低，对部分国外患者形成较强的吸引力。此外，大量基因治疗药物对相应病症具有长效性或根治性，使国外患者通过旅行方式到中国以较低价格接受治疗后回国更加具备可能性，这将为国内基因治疗产业创造更广阔的商业化前景。

3.中国宽松的研究者发起临床研究（IIT）〔1〕制度有利于降低基因治疗研发的成本和失败率

中国针对基因治疗药物研发设有独特的研究者发起临床研究（IIT, investigator-initiated clinical trials）制度，主要由医疗机构自行立项管理，启动程序的复杂程度大幅降低，可在短时间内、较低成本下获取临床数据。高质量的IIT研究也可为新药注册申请（NDA）或临床试验申请（IND）提供证据支持。这一机制极大加快了新药械的研发节奏，节约了药监局的审批时间和组织患者入组的时间，在药械研发进入临床I期之前通过人体试验对其安全性和有效性进行有效判断，而后决定是否继续研发投入，降低研发成本和失败率。

（二）面临挑战

1.基因治疗药物生产面临规模化生产难题

基因治疗药物规模化生产的关键是工艺技术的可放大性、成本可控性、生产连贯性和产出稳定性。病毒载体生产工艺及大规模药品生产质量管理规范（GMP）本身比较复杂，而且生产周期较长，叠加当前上下游设备还无法达到规模化生产要求标准的影响，共同导致病毒载体这一关键环节的产出时间和产品一致性均不稳定，合格产能短缺。因此，基因治疗药物的生产成本高、销售价格高。

2.安全性问题影响基因治疗药物的临床应用

基因治疗药物通常需要应用病毒载体来递送，常用载体慢病毒和腺相关病毒（AAV）的安全性至关重要。已经有不少基因治疗药物因被爆出有严重副作用而暂停临床试验，仅2021年就有8例基因治疗药物的临床试验被叫停，其中2例使用慢病毒载体，5例使用腺相关病毒载体。尽管目前没有明确证实慢病毒载体或腺相关病毒载体与致癌等安全风险相关，但临床试验中不良反应发生机理尚未研究清楚，导致难以预判也难以应对相应的安全风险。

3.适应症过窄可能导致基因治疗药物商业化失败

目前基因治疗的适应症往往以罕见病为主，定价较高，能负担持续治疗费用的患病群体较小，限制了这类基因治疗药物的整体市场空间。例如适用于脂蛋白脂肪酶缺乏症的Glybera，单次治疗定价为100万美元，在欧洲仅有约1200名患者，获批5年仅1名患者使用，最终于2017年退出市场，宣告商业化失败。

五、相关建议

（一）关注具有平台属性的基因增补企业

基因治疗具有由罕见病、难治病适应症向常见病、慢性病适应症扩展的趋势，基因增补企业凭借对底层基因操作的理解深刻、更切实可行的操作技术等优势，将大幅拓展企业能力边界，提高新药物或新适应症开发的成功率。可关注具有平台属性的基因增补企业。

（二）关注通过概念验证的体内基因编辑企业

基因编辑技术可以规避基因增补技术中使用病毒载体造成的安全性问题和量产难问题，可关注通过概念验证，能够通过改良编辑工具和策略建立技术壁垒的体内基因编辑企业。

（三）关注具备成熟量产工艺的生物药CDMO企业

基因治疗药物生产具有较高的know-how壁垒，很多基因治疗药物研发创业企业通过在工艺和人才具有比较优势的CDMO企业进行研发生产，降低前期资金投入，减少工艺改进环节失败率，缩短研发生产耗时。可关注具备成熟量产工艺的生物药CDMO企业。

（四）关注纯化分离阶段的中高端设备、标准化耗材等上游供应商

基因治疗药物生产的纯化分离阶段涉及层析设备、超滤设备、分析设备等设备和层析填料、层析柱、超滤膜包、过滤器等耗材。其中，中高端设备主要以进口为主，建议关注具有国产替代能力的供应商；标准化耗材行业壁垒相对较低，国产替代可行性较大，可关注具有成本优势的标准化耗材上游供应商。

（国新基金）

注释

〔1〕 研究者发起临床研究（IIT）是指医疗卫生机构开展的，以个体或群体（包括医疗健康信息）为研究对象，不以药品医疗器械（含体外诊断试剂）等产品注册为目的，研究疾病的诊断、治疗、康复、预后、病因、预防及健康维护等的活动。